Posaconazol Prophylaxe Leukämie (Noxafil)

2007 publizierte O.Cornely die erste Studie im NEJM mit einem Benefit bezüglich antifungaler Prophylaxe mit Posaconazol bei aplasierend behandelten Patienten mit akuter Leukämie. Das Thema wurde innerhalb der Infectious Disease Community ganz unterschiedlich diskutiert, und es war klar, dass man auch die lokale Inzidenz der invasiven Pilzinfekte berücksichtigen muss, bevor eine generelle Prophylaxe eingeführt wird. In den letzten Jahren haben verschiedene Universitätsspitäler in der Schweiz sukzessive die Prophylaxe eingeführt, zuerst das Universitätsspital Genf, welches aber auch eine hohe Inzidenz an Mucormykosen aufwies. Danach folgte das Universitätsspital Zürich und später noch das Universitätsspital Bern. Zürich hat seine Erfahrungen mit der Prophylaxe bereits publiziert, und zeigt mit retrospektiven Daten ebenfalls, dass es einen Benefit für die antifungale Prophylaxe gab, zwar nicht bezüglich Mortalität, aber auf die Hospitalisationsdauer und die febrilen Episoden. In der Zürcher Studie konnte auch eine Kosteneffizienz gezeigt werden, die aber noch in der Aera war, in welcher Voriconazol noch nicht als Generikum auf dem Markt war. Ob sich die Posaconazol Prophylaxe jetzt, da das Voriconazol als Generikum erhältlich ist, noch als kosteneffizient erweisen wird, bleibt unklar. Weiterhin ohne Prophylaxe verfahren das Universitätsspital Basel und das Universitätsspital Lausanne, wobei in Lausanne ebenfalls Bestrebungen in Richtung Prophylaxe vorhanden sind. In unserer Population konnten wir keine erhöhte Pilzbedingte Mortalität feststellen, weshalb wir bisher zurückhaltend mit der Prophylaxe waren. Nun werden in den nächsten Jahren mehrere Bautätigkeiten erfolgen, was sicher zu einer höheren Belastung an Pilzsporen in der Luft führen wird. Deshalb wurde gemeinsam mit unserer Spitalhygiene beschlossen eine Pilzprophylaxe in dieser Situation zu starten.

Nur Patienten mit sehr hohem Risiko werden eine Posaconazol Prophylaxe bekommen, und zwar Patienten mit intensiver, aplasierender Chemotherapie, und gleichzeitigem Vorliegen folgender Diagnosen/Therapiesituationen:

  • Akute nicht differenzierte Leukämie
  • Akute myeloische Leukämie
  • Akute lymphoblastische Leukämie (nur im ersten Induktionszyklus)
  • Myelodysplastisches Syndrom, welches analog einem aplasierenden Leukämieprotokoll behandelt werden

Algorithmus Fieber in Aplasie

Der bis heute gültige Algorithmus für Fieber in Aplasie ändert sich im Wesentlichen dadurch, dass die ganze Diagnostik bezüglich Pilzen unter Posaconazolprophylaxe nicht mehr gleich ist als ohne Prophylaxe. Bei Fieber in Aplasie bleiben die ersten Schritte, was die bakteriellen Infektionen angeht in etwa gleich.

Galactomannan Messungen werden nur noch bei Patienten durchgeführt werden, die nicht unter einer Posaconacolprophylaxe stehen. Unter Posaconazol bringt Galactomannan keinen grossen Nutzen mehr.

Bei persistierendem Fieber unter Breitbandantibiotika und unter Posaconazol wird der erste Schritt bei abdominalem Fokus in erster Linie der Ausbau der antibiotischen Therapie.

Erst als zweiter diagnostischer Schritt bei fehlender Besserung und maximaler antibiotischer Therapie folgt dann das CT Thorax. Unter Posaconazol-Prophylaxe werden CT-Thorax generell eher zurückhaltender durchgeführt.

Falls wirklich im CT pilzverdächtige Herde unter Posaconazolprophylaxe zu finden sind, dann bleibt als Therapieänderung nur noch das AmBisome. In diesem Falle muss die Diagnostik forciert werden, denn es ist existenziell wichtig zu wissen, ob es sich wirklich um einen Mucor oder einen anderen invasiven Pilzinfekt handelt, oder ob allenfalls ein Azol-resistenter Aspergillus im Spiel ist oder doch eine andere Diagnose in Frage kommt. Das bedeutet, dass die Diagnostik unter Posaconazol-Prophylaxe viel invasiver sein wird als bisher, wir hoffen aber, dass diese Fälle unter Posaconazol sehr selten sind.

Posaconazol hat viele Interaktionen

Die Prophylaxe wird erst angefangen wenn die Applikation der Chemotherapie abgeschlossen ist, denn ansonsten besteht ein sehr hohes Risiko für das Auftreten von  Lebertoxizitäten!

Posaconazol ist ein sehr starker CYP3A4 Inhibitor und deshalb gibt es hier ein sehr grosses Interaktionspotential! Das bedeutet, dass bei Beginn von Posaconazol sowie bei Einsetzen neuer Medikamente immer ein Interaktionscheck durchgeführt werden muss! Eine mögliche Hilfe für die zuständigen ÄrztInnen ist die Epocrates App, gratis erhältlich für Smartphone, und somit immer in der Kitteltasche!

Extended Release Tabletten:

  • Tag 1: 300 mg 12h per os, wenn möglich mit Nahrung
  • ab Tag 2: 300 mg einmal täglich per os

Neu gibt es auch eine intravenöse Applikationsform: Diese ist in der Dosierung genau gleich zu handhaben wie die Tabletten.

Die neuen extended release Tabletten sind nicht mehr so abhängig von der Nahrungsaufnahmen wie die frühere orale Lösung.

In der Prophlyaxe sind Spiegelmessungen nicht wirklich empfohlen, aber bei der Neueinführung, wollen wir auch Erfahrungen sammeln, deshalb werden wir in den ersten Monaten Spiegelmessungen durchführen.

Der Spiegel sollte erst nach 7 Tagen erfolgen, und zwar als Talspiegel und dieser sollte über 0.7 betragen.

Die Spiegelmessungen erfolgen im USZ.

Die Prophylaxe wird nach Beendigung der Applikation der Chemotherapie begonnen, um Interaktionen und Lebertoxizität zu vermeiden.

Die Prophylaxe wird bis zum Ende der Aplasie durchgeführt, das heisst bis die Granulozyten wieder über 500 betragen.

Da bei Posaconazol ein Zusatzentgelt gefordert werden muss, bleibt die Freischaltung des Posaconazol über die Infektiologie auch für das 0111 bestehen, damit das Zusatzentgelt über die Apotheke in diesen Fällen sicher immer erfolgt!